Cercetătorii au elucidat mecanismul molecular al regenerării ţesutului, cu potenţiale implicaţii în recidiva cancerului

Ţesuturile epiteliale au capacitatea de a se reface după leziuni severe, însă mecanismele moleculare care permit acest proces au rămas mult timp insuficient înţelese.

Un nou studiu explică modul în care anumite celule supravieţuiesc distrugerii şi contribuie la refacerea ţesutului, cu posibile implicaţii pentru înţelegerea recidivei cancerului. Cercetători de la Institutul pentru Ştiinţă Weizmann au identificat mecanismul molecular care permite regenerarea ţesuturilor după leziuni severe, rezolvând un mister ştiinţific vechi de aproximativ 50 de ani.

Rezultatele au fost publicate în revista Nature Communications.

Descoperirea ar putea contribui la dezvoltarea unor strategii menite să reducă riscul reapariţiei cancerului. Numeroase ţesuturi, inclusiv pielea şi alte straturi epiteliale care căptuşesc organele, pot declanşa o proliferare celulară intensă după distrugeri majore, refăcând structura pierdută.

Acest fenomen, denumit proliferare compensatorie, a fost descris în anii 1970, când s-a observat că larvele de muscă îşi pot regenera complet aripile după iradiere cu doze mari.

Reacţii similare au fost ulterior identificate la mai multe specii, inclusiv la om, însă mecanismul molecular a rămas neclar. Studiul actual arată că enzimele numite caspaze, cunoscute în principal pentru rolul lor în apoptoză (moartea celulară programată), pot susţine şi supravieţuirea unor celule şi repararea ţesutului.

În mod obişnuit, apoptoza este iniţiată de o caspază declanşatoare, care activează ulterior caspazele efectoare ce degradează proteinele celulare şi duc la distrugerea controlată a celulei. Echipa de la Weizmann a reluat experimentul clasic pe larve de muscă, folosind instrumente genetice avansate pentru a urmări regenerarea în detaliu. Cercetătorii au identificat o populaţie de celule în care caspaza iniţiatoare era activată, dar care nu mureau.

Aceste celule au fost denumite DARE.

Ele au supravieţuit iradierii, s-au multiplicat şi au refăcut aproape jumătate din ţesut în 48 de ore. Ţesut epitelial din care se dezvoltă aripa muştei.

La patru ore după iradierea acestui ţesut se observă un număr redus de celule DARE rezistente la moarte, care au supravieţuit (în stânga, marcate cu roşu).

După aproximativ 24 de ore, numărul acestor celule atinge un vârf, iar după 48 de ore descendenţii lor (în dreapta, marcaţi cu verde şi galben) repopulează ţesutul.

Credit, WIS A fost identificată şi o a doua populaţie de celule rezistente la moarte, numită NARE, în care caspaza iniţiatoare nu era activată.

Deşi celulele NARE contribuie la regenerare, procesul nu are loc în absenţa celulelor DARE.

Eliminarea acestora a blocat complet proliferarea compensatorie.

Cercetătorii au arătat că celulele DARE sunt activate de semnale provenite de la celulele vecine aflate în moarte celulară. Analiza mecanismului de supravieţuire a arătat că, în celulele DARE, activarea caspazei iniţiatoare nu este urmată de activarea caspazelor efectoare.

Un rol central îl are o proteină motor molecular, care fixează caspaza iniţiatoare la membrana celulară şi împiedică declanşarea etapei finale a morţii celulare.

Inactivarea acestei proteine a determinat moartea celulelor DARE şi afectarea regenerării. Activarea excesivă a aceleiaşi proteine a fost asociată anterior cu dezvoltarea tumorilor, sugerând un posibil mecanism prin care celulele canceroase evită apoptoza. Cercetătorii au evaluat şi dacă rezistenţa la moarte celulară este transmisă celulelor descendente ale populaţiei DARE.

La o a doua iradiere a aceluiaşi ţesut, numărul celulelor care au murit în primele ore a fost la jumătate faţă de prima expunere, iar majoritatea aparţineau populaţiei NARE. Descendentele celulelor DARE s-au dovedit de şapte ori mai rezistente la moarte celulară decât celulele din ţesutul iniţial. Autorii consideră că acest fenomen poate contribui la explicarea rezistenţei crescute a tumorilor recidivate după radioterapie. Celule DARE (corpurile lor marcate cu verde) şi celule NARE (corpurile lor nemarcate) în ţesutul epitelial din care se dezvoltă aripa muştei.

Cu roşu sunt evidenţiate nucleele celulelor în timpul diviziunii.

Cercetătorii au descoperit că celulele NARE primesc semnale de la celulele DARE învecinate care le determină să prolifereze.

Credit, WIS În etapa finală a studiului, echipa a descris un mecanism de reglare care previne creşterea excesivă în timpul regenerării. Celulele DARE stimulează proliferarea celulelor NARE prin semnale de creştere, iar celulele NARE secretă la rândul lor semnale care inhibă multiplicarea celulelor DARE.

Acest circuit de feedback negativ limitează creşterea necontrolată a ţesutului. Autorii subliniază că multe tipuri de cancer îşi au originea în celule epiteliale care şi-au pierdut controlul asupra creşterii, iar numeroase tratamente oncologice urmăresc declanşarea apoptozei. Înţelegerea acestui mecanism ar putea explica de ce unele terapii eşuează şi ar putea orienta dezvoltarea unor abordări mai eficiente, precum şi metode de accelerare a regenerării ţesuturilor sănătoase după leziuni.